Karkamış ilçesi Güneydoğu Anadolu bölgesinde yer almaktadır. Yüzölçümü 341.000 M2,rakımı ise 365 metredir.Gaziantep il merkezine 75 Km.lik bir yol ile bağlıdır.Karkamış ilçesinin doğusunda Fırat nehri,batısında Oğuzeli ilçesi,kuzeyinde Nizip ilçesi,Güneyinde Suriye devleti yer almaktadır.

İlçe topraklarının % 95’i tarıma elverişli olup,düz ovalık bir arazi özelliğine sahiptir.Gaziantep ovasının devamı sayılan Barak ovası Fırat nehri ve Suriye sınırına doğru alçalır. Birecik ilçesi sınır boyunda ve ilçenin kuzey doğusunda bulunan aşağı Barak ovası ise engebeli bir yapıya sahiptir.

Belli başlı akarsu olarak, Karkamış ile Birecik sınırlarını oluşturan ve Suriye’ye doğru akan Fırat nehri bulunmaktadır. Fırat nehri ile bağlantılı irili ufaklı pek çok dere yatağı mevcuttur. Bunlardan belli başlı Karkamış,Kelekli ve Elifoğlu dereleridir.